概要

全国的な人口ベースのコホートは、既存のリスク予測モデルを超えて、個人の健康とヘルスケアの履歴に基づいて自動化されたリスク予測モデルを構築する新しい機会を提供する。 大規模な行政健康データを使用して、アルツハイマー病（AD）の将来の発生率を予測するための機械学習モデルの可能性をテストした。 2002年から2010年までの韓国国民健康保険サービスのデータベースから、ICD-10コード、投薬コード、検査値、個人と家族の病歴、社会人口統計など4,894の固有の臨床的特徴を含む65歳以上の高齢者（N = 40,736）の匿名化された健康データを取得した。 インシデントADを定義するために、診断コードと認知症治療薬を使用した「確定AD」（n = 614）と診断のみを使用した「推定AD」（n = 2026）の2つの操作上の定義を検討した。 ランダムフォレスト、サポートベクターマシン、ロジスティック回帰をトレーニングおよび検証して、1年後、2年後、3年後、および4年後のインシデントADを予測した。 バランスの取れたサンプル（ブートストラップ）でのADの将来の発生率を予測するために、機械学習モデルは、「明確なAD」と「可能性のあるAD」の結果に基づいて、 AUC がそれぞ1年間の予測でれ0.775と0.759、2年間で 0.730 および 0.693、3年間で 0.677 と 0.644、4年間で 0.725 と 0.683 で、妥当なパフォーマンスを示した。 （不均衡な）サンプル全体を使用した場合の結果は同様だった。 ロジスティック回帰で選択された重要な臨床的特徴には、ヘモグロビンレベル、年齢、尿タンパクレベルが含まれていた。 この研究は、ADリスク予測における大規模な管理上の健康データに基づくデータ駆動型機械学習モデルの有用性に光を当てる可能性がある。 これにより、臨床試験または臨床環境での早期発見においてADのリスクがある個人をより適切に選択できる可能性がある。

Introduction

前臨床段階の医療健康記録に基づいてアルツハイマー病（AD）のリスクがある個人をスクリーニングすると、ADの病状を早期に発見し、ADの発症を遅らせるためのより良い治療戦略につながる可能性がある\(^{1-3}\)。 ADの現在のバイオマーカーは、検体（血清や体液など）または画像データの収集を必要とする。 一方、臨床現場の健康記録や管理上の健康データなどの電子医療データは、データ収集に追加の時間や労力を必要としない。 また、デジタル化の到来により、そのようなデータの量は指数関数的に増加した\(^4\)。 ユビキタスで費用効果が高く、巨大であるため、デジタル化されたヘルスケアデータベースは、ADやその他の疾患のスケーラブルな予測モデルをテストするための非常に貴重なリソースになる可能性がある。ただし、その途方もない潜在的な価値にもかかわらず、大規模な管理上の健康データがADリスク予測にどの程度役立つかについてはほとんどわかっていない。

ADリスク予測の場合、以前のモデルは通常、社会人口統計（年齢、性別、教育）、ライフスタイル（身体活動）、中年期の健康リスク要因（収縮期血圧、BMI、総コレステロールレベル）\(^(5,6)\)とおよび認知プロファイル\(^{7,8}\)などの事前定義された健康プロファイル変数に基づいている。 選択された変数の小さなセットに基づくこれらの単純な予測モデルが、臨床設定における多因子ADの不均一な病因を十分に説明できるかどうかは重要な未解決の問題である。 確かに、メタアナリシス研究は、多因子モデルが認知症のリスクを最もよく予測するのに対し、単一因子モデルは不十分であることを示しており\(^6\)、正確なADリスク予測には大きな特徴空間が必要であることを示唆している。 ここでは、データ駆動型マシンアプローチが、個人の健康軌道の数千のデータを含む大規模なヘルスケアデータから顕著な情報を収集する範囲をテストし、ADリスクの個人固有の予測を行うかどうかを検証する。

機械学習は、数十万人の個人からの数千の記述子を含む大規模な管理上の健康データを分析するための分析の最適な選択である。 研究によると、AD以外の偶発的疾患（糖尿病、メタボリックシンドローム、自殺死、オピオイド過剰摂取または薬剤耐性てんかんなど）の予測における大規模な管理データへの機械学習の適用の成功が示されている\(^{9-13}\)。 機械学習テクノロジーの最近の急速な成長を考えると、臨床予測モデリングへの AI テクノロジーの適用は、医学に深い影響を与える可能性がある\(^{14-16}\)。 しかし、私たちの知る限り、全国的な人口ベースの行政健康データに基づくデータ駆動型予測モデリングは、AD リスク予測でまだテストされていない。

予測モデルのテストでは、母集団を表す十分に大きなデータを使用することが重要だ。 データのサイズはモデルのパフォーマンス（精度など）にとって重要だが、代表性はモデルの一般化可能性にとって重要だ。 この研究では、韓国国民健康保険サービスデータベース内の現代韓国の人口を代表する100万人の国民健康保険サービス-全国サンプルコホート（NHIS-NSC）を使用しました17。 このデータベース内の大規模で徹底的な長期的な管理ヘルスケアデータ（保険金請求や健康診断など）を使用して、データ駆動型機械学習モデルを構築および検証し、ADの将来の発生率を予測した。

結果

サンプルの特徴

2002年に65歳以上の40,736人の個人のうち、definitive AD 結果を使用してインシデントADのある614人のユニークな個人、probable AD 定義を使用してインシデントADのある2026人、およびインシデントADのない38,710人の高齢者を特定した（図1）。 このコホートのADの割合は、definitive AD 定義を使用した場合は1.56％、probable AD 定義を使用した場合は4.97％だった。 人口統計学的特性は、ADグループと非ADグループの両方の間で年齢に有意差があり、収入と性別に有意差がないことを示した（表1）。

図1

Table 1 Sample characteristics.

From: Machine learning prediction of incidence of Alzheimer’s disease using large-scale administrative health data

	Definite AD	Probable AD	Non-AD
Number	614	2026	38,710
Age	80.7 (80.2–81.1)	79.2 (79.0–79.5)	74.5 (74.4–74.5)
Sex (male: female)	229 (44.6%): 285 (55.4%)	733 (36.2%): 1293 (63.8%)	18,200 (47.0%): 20,510 (53.0%)
Income level\(^a\)	6.00 (5.73–6.27)	5.90 (5.87–5.93)	6.02 (5.87–6.17)

モデル予測

分類子は、0、1、2、3、および4年後のインシデントADを予測するようにトレーニングされた。 バランスの取れたサンプル（置換によるブートストラップ）では、明確なAD定義（ICD-10コードと認知症処方に基づく）を使用すると、ADの0年の発生率を予測する際に、ランダムフォレスト（RF）が0.823の精度と AUC 0.898 で最高のパフォーマンスを示した（図2および表2）。 可能性のあるAD定義（ICD-10コードに基づく）を使用した場合、分類パフォーマンスはわずかに低く、精度は0.788、 AUC は0.850（RF）だった。 分類パフォーマンスは、後年の将来のインシデントADを予測する際に低下した。 明確なAD定義を使用すると、精度/ AUC は0.713 / 0.775（1年）、0.675 / 0.730（2年）、0.632 / 0.677（3年）、0.663 / 0.725（ 4年）。 推定AD定義を使用すると、精度/ AUC は0.688 / 0.759（1年）、0.645 / 0.693（2年）、0.610 / 0.644（3年）、0.641 / 0.683（4年）になる。 モデルのトレーニングと評価に不均衡なサンプル全体を使用した場合の結果は同様であり（補足表1）、RFは、明確なAD定義を使用した場合の AUC が0.887、 AUC が0.805の場合にADの発生率を0年で予測するのに最高のパフォーマンスを示した。 可能性のあるAD定義を使用する。予測期間が長くなるにつれて、分類のパフォーマンスは低下した。 definitive AD定義を使用して、 AUC は0.781（1年）、0.739（2年）、0.686（3年）、および0.662（4年）であった。 probable AD定義を使用すると、 AUC は0.730（1年）、0.645（2年）、0.575（3年）、および0.602（4年）になる。 機能の数とルックバック期間も後年に減少した（補足表2）。

図2

重要な機能

ロジスティック回帰により、インシデンスADに積極的に関連する機能が特定された。 これらには、年齢（b = 0.689; オッズ比（OR）= 1.991）、尿タンパク質の上昇（b = 0.303; OR = 1.353）、ゾテピン（抗精神病薬）の処方（b = 0.303; OR = 1.353）が含まれる。 インシデンスADと負の関連があるのは、ヘモグロビンの減少（b = −0.902; OR = 0.405）、クエン酸ニカメテートの処方（b = −0.297; OR = 0.743）、神経系の他の変性障害の診断（b = −0.292）など （OR = 0.747）、および外耳の障害（b = −0.274; OR = 0.760）（表3）。

Table 3 Top ten features and weights from logistic regression (0-year prediction).

From: Machine learning prediction of incidence of Alzheimer’s disease using large-scale administrative health data

Discussion

この研究では、ADの将来の発生率を予測する上での全国的な人口ベースの行政健康データの有用性を評価した。 機械学習を使用して、1年間の予測で0.713（ AUC 0.781に関して）の許容可能な精度でADの将来の発生率を予測した。 全国規模の大規模なサンプルに基づくモデルの高精度は、ADにおける管理データベースの予測モデルの潜在的な有用性をサポートする可能性がある。 臨床表現型を直接確認できないなど、管理上の健康データに固有の制限にもかかわらず、この研究は、データ駆動型機械学習と組み合わせた場合のADリスク予測における潜在的な有用性を示している。

ベースライン、その後の1年、および4年のインシデントADの予測における AUC が0.898、0.775、および0.725のモデルのパフォーマンスは、文献と比較して比較的正確である。 遺伝的（ApoE）または神経心理学的評価、MRI、健康指標（糖尿病、高血圧、ライフスタイル）、および人口統計（年齢、性別、教育）変数に基づくすべての原因による認知症リスク予測では、以前のモデルは0.5〜0.78の範囲の精度を示している。 AUC （参考文献18でレビュー）。 注目すべきは、研究計画（たとえば、20年後のADリスクの予測）、母集団（たとえば、非アジア人）、および分析モデル（たとえば、線形モデル）。 それにもかかわらず、主に精巧な神経心理学、遺伝子検査、または脳画像から得られたターゲット変数に基づく以前の研究と比較して、私たちのアプローチは管理上の健康データのみに基づいていることに注意する必要がある。 これは、評価やテストの前に臨床医にADリスクの早期の兆候を提供できるという点で、実用性にとって重要な意味を持っている。 既存のスクリーニングツール（MMSEなど）とともに、これは、特定の患者に対して個人固有の方法でさらに臨床評価を求める時期を決定するのに役立つ場合がある。

サンプリングされたバランスの取れたセットと全体のアンバランスなセットに基づいてモデルを比較すると、モデルのパフォーマンスに小から中程度の違いが見られた。 たとえば、0年の明確なADを予測するRFモデルに基づくと、 AUC は不平衡サンプルと平衡サンプルでそれぞれ0.887と0.898であり、1％の増加を示している。 一方、4年間の明確なADを予測する場合、 AUC は不均衡サンプルと均衡サンプルでそれぞれ0.662と0.725であり、9.5％の増加を示している。 これらの結果は、バランスの取れたサンプルとバランスの取れたサンプルの間で、モデルのパフォーマンスにわずかな違いから中程度の違いがあることを示している。 ただし、再発性神経ネットワーク19など、臨床的特徴間の時間情報を処理できるアルゴリズムを使用する場合は、データ全体をスケーラブルな学習に使用することが有益である可能性が高いことを指摘しておく必要がある。

数年にわたるモデルのパフォーマンスを比較すると、3年の予測は4年の予測よりも精度が低くなる。 これは最初は直感に反しているように見えるが、私たちのデータは、データの長さが3年予測よりも4年予測の方が長いことを示している（補足表2）。 このデータの可用性の違いが、後年の予測で予想されるパフォーマンスの向上の原因である可能性があると考えられる。 これは、医療政策の変更による NHIS-NSC データセットの不規則性にも関連している可能性がある。

私たちのモデルは、インシデントADに関連する興味深い臨床的特徴を検出した。 データ駆動型の機能の選択は、文献に見られるリスク要因と一致している。 ヘモグロビンレベルの低下は、インシデントADに最も強く関連する特徴として選択された。 確かに、貧血は認知症の重要な危険因子として知られている\(^{20-22}\)。 韓国のNHIS健康診断データである National Health Insurance Service-National Health Screening Cohort （NHIS-HEALS）を使用した研究では、貧血が認知症に関連しているだけでなく、貧血と認知症の用量依存的な関係も明らかになった\(^{23}\)。 同様に、私たちのデータ駆動型モデルは、最も重要な予測因子としてヘモグロビンレベルを示している。 貧血は修正可能な要因であるため、この発見は公衆衛生に影響を及ぼす。 ヘモグロビンレベルとADおよびその他の認知症との関連に関する私たちの発見と一貫した文献を考えると、将来の研究では、ADの病理および認知機能低下に対する貧血の寄与の生物学的経路を調査する可能性がある。

また、尿タンパク濃度と probable AD との間に正の関連性があることも発見した。 NHIS-NSC では、尿中のタンパク質は通常、ディップスティックを使用して測定される。 これは尿タンパク質の定量的測定ではありないが、タンパク尿のスクリーニング方法として有用である\(^{24,25}\)。 文献は、アルブミン尿と認知症との関連を示している\(^{26}\)。 私たちの発見は、ADリスク予測のための定期健康診断の一部としての尿検査の潜在的な有用性を示唆している。

4つの薬もトップ10の特徴の中で偶発的な認知症と関連していた。 ゾテピン、塩酸エペリゾンは正の関連があり、クエン酸ニカメテートとトルフェナム酸はADの発生と負の関連があることがわかった。 トルフェナム酸を処方された患者がADの発生率が低いことを示したのは興味深いことである。 この薬は、関節リウマチなどのコンディショナーの痛みを抑えるために韓国で使用されている。 特異性タンパク質1（Sp1）の分解を促進することにより、アミロイド前駆体タンパク質1（APP1）およびベータサイトAPP切断酵素1（BACE1）の遺伝子発現を低下させることが知られている\(^{27-29}\)。 タウタンパク質の潜在的な修飾因子として、トルフェナム酸は、AD の進行を予防および修飾する潜在的な薬剤として調査中である\(^{30}\)。 この研究の結果は、上記の実験結果を裏付けており、トルフェナム酸が潜在的な抗認知症薬である可能性があることを示している。

ゾテピンは、統合失調症の治療に有効性が証明されている非定型抗精神病薬だ。 私たちのモデルは、ゾテピンの使用がインシデントADと正の相関があることを示した。 2つの可能な解釈がある。 ゾテピンは、インシデント AD の発症またはADの診断の前に、認知症の行動的および心理的症状（BPSD）を治療するために使用された可能性がある\(^{31}\)。 したがって、ゾテピンの処方は、初期のAD症状を示し、その結果、ADの発症の可能性が高まる可能性がある。 あるいは、統合失調症の人は認知症の発症リスクが高い可能性があることを示す研究もある\(^{32}\)。 これを考えると、ゾテピンが処方されている統合失調症の症状のある個人では、インシデントADが高い可能性がある。 しかし、私たちのモデルでは、統合失調症の疾患コードが重要な特徴として選択されていないことを考えると、この代替解釈は疑わしいかもしれない。 いずれの場合も、私たちの結果はゾテピンとインシデント AD の間の潜在的な関係を示していますが（認知症の一般的な慣行を反映している可能性がある）、因果関係を描くべきではないことに注意するべきである。

血管拡張薬であるクエン酸ニカメテートも、インシデント AD と負の関連があった。 これは、正確なメカニズムは不明なままだが、認知機能の増加と血管性認知症のリスクの低減に対する血管拡張薬の効果を示す文献と一致している可能性がある\(^{33,34}\)。 さらなる研究が必要だ。

この研究の限界の1つは、データベース内のADの診断が臨床的に確認されていないことだ。 たとえば、クレームデータに AD の誤った診断または誤診がある可能性がある。 この問題を軽減するために、まず、インシデント AD の2つの異なる定義、（AD疾患コードに基づく）「probable AD」と（AD疾患コードと抗認知症薬の両方に基づく）「definitive AD」を使用して、同様の予測結果を確認した。 第二に、韓国では、60歳のすべての高齢者は、公的医療センターの国民健康保険サービスによってサポートされている補完的な認知症スクリーニングを受ける必要がある。 そこでは、認知症のリスクが高い個人がさらなる臨床検査のために医師に紹介される。 このようなシステムは、偽陰性のケースを減らすのに役立つ可能性がある。 最後に、韓国の健康保険制度と政策は、AD診断の信頼性をサポートしている。 つまり、NHISの健康保険審査評価院は、AD薬の医療請求を審査および監督する。 たとえば、認知症治療薬の保険適用範囲を検討するには、次の条件が必要だ。 ドネペジルおよびリバスチグミンパッチの場合、MMSE（ミニメンタルステート検査）= <26およびCDR（臨床認知症評価）= 1–3またはGDS（グローバル劣化）スケール）= 3–7。 ガランタミンおよびリバスチグミンカプセルの場合、MMSE = 10–26およびCDR = 1–2またはGDS = 3–5。 メマンチンの場合、MMSE = <20およびCDR = 2–3またはGDS = 4–7（補足図1）。 したがって、認知症の薬を服用した記録を持つ個人は、強力な診断基準を満たしている可能性がある。 これらの側面は、韓国の行政保健データにおけるAD診断の潜在的な妥当性の問題を軽減する可能性がある。 もう1つの限界は、インシデント AD に関連する機能が因果関係を示さないことだ。 むしろ、この発見は、大規模な管理データからのデータ駆動型の発見を示している。 この知識は、新しい仮説を生成したり、既存の仮説を確認したり、大きな特徴空間を考慮してインシデント AD を予測する際の相対的な重要性を比較するのに役立つ場合がある。 これはデータ駆動型科学の有用な価値であると私たちは信じている。

要約すると、この研究は、管理上の健康データのみに基づいて、ADリスクのある個人の統計的に意味のある検出をサポートする。 他の国、民族、医療および保険システムの独立したデータに対する私たちの調査結果の一般化可能性は、まだテストされていない。 再現された場合、この研究は、ADのリスクを警告する可能性のある臨床設定でのシステムの実装をさらに動機付ける可能性があり、その後の臨床試験のためのより早期かつより正確なスクリーニングを可能にする可能性がある。

メソッド